Rekomendacje ELN dla PBSz 2025

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) to rzadki nowotwór krwi i szpiku kostnego. CML jest rodzajem białaczki, która powstaje w komórkach macierzystych szpiku kostnego. Komórki macierzyste w normalnych warunkach dojrzewają, tworząc jedną z trzech głównych linii komórek krwi: białe krwinki, czerwone krwinki lub płytki krwi. CML pojawia się, gdy komórki macierzyste ulegają nieprawidłowościom i wytwarzana jest zbyt duża liczba białych krwinek. W miarę postępu choroby komórki CML zastępują normalne komórki w szpiku kostnym. Uniemożliwia to szpikowi kostnemu wytwarzanie zdrowych komórek krwi, a liczba prawidłowych białych krwinek maleje. Jednak dostępne obecnie leki, przyjmowane zgodnie z zaleceniami, zazwyczaj zapobiegają postępowi CML.

U ludzi każda komórka zawiera zazwyczaj 22 pary chromosomów oraz dwa chromosomy płciowe (XX lub XY). Każdy chromosom zawiera tysiące genów. W komórkach CML dochodzi do błędu podczas podziału komórki macierzystej, w wyniku którego część chromosomu 9 nieprawidłowo łączy się z częścią chromosomu 22. Prowadzi to do powstania tzw. chromosomu filadelfijskiego (Ph) u niemal wszystkich osób cierpiących na CML. W rezultacie część genu o nazwie ABL1, który normalnie znajduje się na chromosomie 9, łączy się z częścią genu o nazwie BCR znajdującego się na chromosomie 22. W ten sposób powstaje nieprawidłowy gen o nazwie BCR::ABL1 na chromosomie 22 (patrz rysunek 1).

Rysunek 1. Translokacja chromosomów 9 i 22

Zdjęcie wykorzystano za zgodą organizacji Blood Cancer United, dawniej The Leukemia & Lymphoma Society (Chronic Myeloid Leukemia: In Detail, 2025).

Gen BCR::ABL1 kontroluje produkcję białka pełniącego funkcję enzymu zwanego kinazą tyrozynową. Kinazy tyrozynowe zazwyczaj pomagają komórkom w podziale i namnażaniu się. Nieprawidłowy gen powoduje nadmierną aktywność kinazy tyrozynowej, co prowadzi do produkcji zbyt dużej liczby białych krwinek.

Leczenie CML ma na celu zmniejszenie nieprawidłowej aktywności kinazy tyrozynowej BCR::ABL1 oraz zapobieganie namnażaniu się komórek CML. Można to osiągnąć za pomocą leków zwanych inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI). TKI są wysoce skuteczne i mogą ograniczyć chorobę do minimum, przywracając w ten sposób zdrowie.

Europejska sieć badawcza LeukemiaNet (ELN), międzynarodowa organizacja non-profit, po raz pierwszy opublikowała wytyczne dotyczące leczenia CML u dorosłych pacjentów w 2006 roku. Następnie pojawiło się kilka aktualizacji. W tej ^piątejwersji 38 ekspertów ds. CML z Europy, Ameryki Północnej, Azji i Australii omawia istotne zmiany w postępowaniu z CML. Zmiany te opierają się na danych naukowych, które stały się dostępne od czasu poprzednich zaleceń z 2020 roku. ELN przygotowuje te zalecenia dla lekarzy i pacjentów w celu poprawy zrozumienia i postępowania w przypadku CML. Najnowsze aktualizacje pomagają w bardziej spersonalizowanej opiece, mając na celu osiągnięcie lepszych wyników leczenia i wyższej jakości życia.

Co nowego zawierają zalecenia z 2025 roku?

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uznaje obecnie, że CML przebiega w dwóch fazach zamiast trzech.
Dotychczasowe terminy opisujące etapy odpowiedzi, takie jak „optymalna”, „ostrzegawcza” i „niepowodzenie”, są obecnie nazywane „korzystną”, „ostrzegawczą” i „niekorzystną”, aby lepiej uwzględnić ryzyko rozwoju oporności na leczenie.
Dostępne są nowe inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), które zapewniają większą elastyczność w doborze leku dostosowanego do indywidualnych potrzeb pacjenta.
W celu opanowania skutków ubocznych lepszym rozwiązaniem może być zmniejszenie dawki leku zamiast zmiany leku na inny.
Postępy w medycynie sprawiły, że przeszczepy komórek macierzystych stały się bezpieczniejsze i dostępne dla większej liczby pacjentów, u których nie udało się osiągnąć długotrwałej kontroli choroby za pomocą terapii TKI.
Dostępne są obecnie zaktualizowane wytyczne dla kwalifikujących się pacjentów, którzy chcą podjąć próbę odstawienia leczenia.
Wreszcie dostępne są bardziej kompleksowe porady dla kobiet i mężczyzn planujących posiadanie potomstwa.

Grupa robocza złożona z rzeczników pacjentów przygotowała dla Państwa podsumowanie zaleceń ELN z 2025 r. dotyczących postępowania w przewlekłej białaczce szpikowej. Mogą Państwo skorzystać z tego podsumowania, aby omówić swoją chorobę i potrzeby z lekarzem oraz wspólnie podjąć najlepsze decyzje dotyczące leczenia.

W skład grupy roboczej weszli:

Denis Costello, przewodniczący grupy roboczej, CML Advocates Network
Giora Sharf, CML Advocates Network / Izraelska Organizacja Pacjentów z CML, Izrael
Jana Pelouchová, Diagnoza białaczki, Czechy
Felice Bombaci, Gruppo AIL Pazienti LMC, Włochy
Nigel Deekes, CML UK, Wielka Brytania

Sieć CML Advocates Network dziękuje za recenzję niniejszego podsumowania

prof. Jane F. Apperley z Imperial College w Londynie, Wielka Brytania

Wprowadzenie

Od ponad 20 lat ELN wraz z innymi grupami na całym świecie współpracuje nad ustaleniem standardów leczenia osób z CML. Do tej pory nacisk kładziono na zapobieganie pogłębianiu się choroby i przedłużanie życia pacjentów. Dzięki temu większość pacjentów z CML w fazie przewlekłej dobrze reaguje na leczenie i osiąga normalną długość życia. Niektórzy pacjenci osiągają tak głęboką odpowiedź na leczenie, że mogą je przerwać i kontynuować życie bez przyjmowania leków. Nazywa się to remisją bez leczenia (TFR). Chociaż TFR może być pożądanym celem dla pacjentów mających dostęp do skutecznych leków i wysokiej jakości monitorowania, większość pacjentów nadal będzie potrzebowała leków przez całe życie. Dla tych pacjentów równie ważne jest zapewnienie, by leczenie było skuteczne i sprzyjało dobrej jakości życia.

W niniejszej aktualizacji ELN przedstawia najnowsze wyniki badań, które mają największe znaczenie dla opieki nad pacjentami i przyczyniają się do rozwoju bardziej spersonalizowanego leczenia. Niniejsze zalecenia dotyczą wyłącznie osób dorosłych i skupiają się na nowych danych, które stały się dostępne od czasu opublikowania poprzedniej wersji.

Diagnoza

Aby potwierdzić, czy pacjent cierpi na CML, wykonuje się szereg badań i testów. Obejmują one:

Badanie fizykalne – lekarz bada pacjenta, zwracając szczególną uwagę na wielkość śledziony i wątroby. W przypadku CML śledziona może być powiększona.
Badania krwi
- Pełna morfologia krwi – krew pobierana jest z żyły ramiennej w celu oceny liczby i rodzajów komórek krwi. W przypadku CML liczba określonego rodzaju białych krwinek (komórek szpikowych) jest zwiększona.
- Profil biochemiczny krwi – na próbce krwi przeprowadza się standardowe badania w celu oceny czynności narządów. Wyniki są następnie porównywane z wartościami prawidłowymi.
Badania cytogenetyczne – Próbkę szpiku kostnego (aspirat szpiku kostnego) pobiera się z wnętrza kości za pomocą igły wydrążonej. Badanie to pozwala lekarzowi wykryć komórki nowotworowe w szpiku kostnym i określić stopień zaawansowania CML. Lekarz może również pobrać niewielki fragment kości (biopsja szpiku kostnego). Obecność nadmiernej liczby komórek blastycznych w szpiku kostnym wskazuje, że pacjent może być narażony na większe ryzyko. Komórki szpiku kostnego ocenia się za pomocą następujących badań cytogenetycznych:
- Zaleca się wykonanie analizy pasm chromosomowych (CBA) szpiku kostnego w celu wykrycia charakterystycznego chromosomu filadelfijskiego oraz dodatkowych nieprawidłowości chromosomowych (ACA), które wskazują na wyższe ryzyko.
- Można przeprowadzić fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) (zwykle na próbce krwi), jeśli zidentyfikowano BCR::ABL1 (gen odpowiedzialny za CML), ale nie można wykryć chromosomu filadelfijskiego i/lub jeśli reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) (patrz poniżej) nie jest dostępna.
Badania molekularne
- PCR – to wysoce czułe badanie wykrywa obecność lub brak BCR::ABL1 we krwi lub szpiku kostnym i jest zalecane w momencie rozpoznania CML. Następnie wyniki ilościowego badania PCR służą jako wartości referencyjne i są wykorzystywane do oceny zmian w ilości BCR::ABL1 w celu monitorowania reakcji pacjenta na leczenie.

Lekarz może również poprosić pacjenta o poddanie się innym procedurom diagnostycznym. Będzie to zależało od indywidualnych cech pacjenta, historii medycznej, stadium CML lub obecności innych zmian genetycznych (mutacji) w momencie rozpoznania, a także od wszelkich innych chorób, na które pacjent może cierpieć.

Badania mutacji BCR::ABL1 lub zmian genetycznych, które nie są dziedziczne (tzw. mutacje somatyczne), nie są rutynowo zalecane w momencie rozpoznania w fazie przewlekłej (patrz poniżej). Natomiast mutacje BCR::ABL1 i zmiany genetyczne należy sprawdzić u pacjentów znajdujących się w fazie blastycznej lub przechodzących do tej fazy. Najlepiej byłoby zastosować badanie zwane sekwencjonowaniem nowej generacji (NGS).

Klasyfikacja choroby

ELN zazwyczaj opisuje CML jako chorobę przebiegającą w trzech fazach:

Faza przewlekła (CP) – Jest to początkowy etap, w którym organizm wytwarza zbyt dużą liczbę białych krwinek. Faza ta może trwać od miesięcy do lat. Jeśli pojawiają się objawy, są one zazwyczaj łagodne i łatwo je przeoczyć.
Faza przyspieszona (AP) – w przypadku braku leczenia komórki CML mogą ulegać dalszym zmianom genetycznym, a choroba może przejść w bardziej zaawansowane stadium.
Faza blastyczna (BP) – w tej fazie we krwi lub szpiku kostnym występuje co najmniej 30% niedojrzałych komórek nowotworowych zwanych blastami, choroba nasila się, a pacjent zazwyczaj czuje się źle.

W 2022 r. WHO dokonała jednak reklasyfikacji CML, uznając, że choroba ta ma tylko dwie fazy: fazę przewlekłą, w której odsetek blastów wynosi mniej niż 20%, oraz fazę blastyczną, w której odsetek blastów we krwi lub szpiku kostnym wynosi 20% lub więcej. Zgodnie z tą klasyfikacją faza przyspieszona przestała istnieć.

Klasyfikacje ELN i WHO funkcjonują równolegle. Obie uznają, że u niektórych pacjentów mogą występować objawy bardziej zaawansowanej postaci choroby. Zgadzają się również co do tego, że jeśli stan pacjenta zmienia się lub pogarsza z upływem czasu, jest to oznaka postępu choroby.

Rokowanie

Prawdopodobny wynik lub przebieg choroby u pacjenta nazywany jest rokowaniem. Rokowanie opiera się zazwyczaj na wielu czynnikach, które należy ocenić w momencie postawienia diagnozy, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia farmakologicznego. Wiek pacjenta, wielkość śledziony oraz inne parametry, takie jak morfologia krwi i liczba komórek blastycznych, mogą wpływać na to, jak pacjent zareaguje na leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI). Czynniki te zostaną wykorzystane do obliczenia wskaźnika ryzyka i pomogą w wyborze najlepszego sposobu leczenia.

Obecnie preferowaną skalą do przewidywania ryzyka progresji choroby i prawdopodobieństwa zgonu z powodu CML jest skala długoterminowego przeżycia (ELTS) opracowana w ramach badania EUTOS. Skala ELTS jest obliczana na podstawie wieku, wielkości śledziony, odsetka komórek blastycznych oraz liczby płytek krwi w momencie postawienia diagnozy. Wynikowy wskaźnik ryzyka wskazuje następnie, czy pacjent ma niskie, średnie czy wysokie ryzyko przejścia do fazy blastycznej. Większość osób, u których obecnie rozpoznano CML i które są leczone inhibitorami TKI, ma normalną długość życia porównywalną z ogółem populacji i nie umiera z powodu CML. Osoby z wysokim ryzykiem progresji choroby w momencie rozpoznania mają jednak mniejsze szanse na osiągnięcie normalnej oczekiwanej długości życia. Ważne jest rozpoznanie pacjentów, którzy mogą mieć gorsze rokowania, ponieważ mogą oni wymagać innego postępowania terapeutycznego. Starsze systemy oceny ryzyka niż ELTS nie powinny być już stosowane.

Inne czynniki prognostyczne obecne w momencie rozpoznania mogą również wpływać na wynik leczenia i powinny być uważnie monitorowane. Czynniki te obejmują dodatkowe nieprawidłowości chromosomowe (zwane również aberracjami lub ACA) w komórkach z chromosomem Filadelfijskim. U niektórych pacjentów mogą również występować mutacje w genach innych niż BCR::ABL1, zwłaszcza w zaawansowanej fazie CML. Te zmiany genetyczne mogą być związane z postępem choroby i gorszą odpowiedzią na leczenie, ale nie wykazano, aby miały wpływ na przeżycie całkowite.

Definicje odpowiedzi

Celem leczenia inhibitorami TKI jest osiągnięcie remisji choroby. W przypadku CML lekarze często używają terminów „remisja” i „odpowiedź na leczenie” w tym samym znaczeniu. Odpowiedź na leczenie, czyli remisję, ocenia się poprzez pomiar liczby kopii genu BCR::ABL1 (zwanych również transkryptami). Wyróżnia się różne poziomy odpowiedzi:

Całkowita odpowiedź hematologiczna (CHR) — morfologia krwi powróciła do normy. Badania krwi nie wykazują obecności żadnych niedojrzałych białych krwinek. Ponadto, jeśli śledziona była początkowo powiększona, powróciła do normalnych rozmiarów.
Całkowita odpowiedź cytogenetyczna (CCyR) — Analiza cytogenetyczna komórek szpiku kostnego nie wykazuje obecności komórek posiadających chromosom filadelfijski, gdy widocznych jest co najmniej 20 komórek w metafazie (metafaza to faza podziału komórkowego). Odpowiada to wartości BCR::ABL1 wynoszącej 1% lub mniej, określonej za pomocą ilościowego testu PCR.
Znacząca odpowiedź molekularna (MMR) — Test ilościowy PCR nadal wykrywa obecność BCR::ABL1, ale na niższym poziomie (poniżej 0,1%). Uznaje się to za doskonałą odpowiedź. MMR często nazywana jest MR³ .
Głęboka odpowiedź molekularna (DMR) = MR⁴, MR^4,5lub MR⁵— Test PCR nadal pozwala wykryć BCR::ABL1, ale na bardzo niskim poziomie (BCR::ABL1 poniżej 0,01% w przypadku MR⁴i poniżej 0,0032% w przypadku MR^4,5). Niektóre laboratoria, które nie są w stanie wykryć BCR::ABL1 na tak niskich poziomach, opisują chorobę jako niewykrywalną molekularnie. Laboratoria przeprowadzające badania powinny podawać czułość stosowanego przez siebie testu PCR. Możliwe jest wykrycie poziomów BCR::ABL1 nawet na poziomie ≤ 0,001% (patrz tabela 1).

Odpowiedź molekularną mierzy się za pomocą testu PCR w celu określenia ilości BCR::ABL1 obecnej we krwi. Wyniki powinny być podawane w skali międzynarodowej (IS), aby umożliwić porównanie wyników z różnych laboratoriów. Aby określić głębokie poziomy odpowiedzi, próbka krwi musi być wysokiej jakości. Jakość ocenia się na podstawie liczby kopii genu referencyjnego (takiego jak ABL1 lub GUSB). Dla każdego poziomu odpowiedzi wymagana jest minimalna liczba kopii genu referencyjnego w próbce, jak pokazano w tabeli 1.

Tabela 1.

Terminy i skróty	*BCR::ABL1^IS*	Minimalna liczba kopii genu referencyjnego w próbce
Całkowita remisja cytogenetyczna (CCyR)	≤ 1%	10 000 ABL1 lub 24 000 GUSB
Znacząca odpowiedź molekularna (MMR)	≤ 0,1%	10 000 ABL1 lub 24 000 GUSB
MR⁴	≤ 0,01%	10 000 ABL1 lub 24 000 GUSB
MR^4,5	≤ 0,0032%	32 000 ABL1 lub 77 000 GUSB
MR⁵	≤ 0,001%	100 000 ABL1 lub 240 000 GUSB

≤ oznacza mniej lub równo

Monitorowanie odpowiedzi na leczenie

Lekarz będzie monitorował reakcję pacjenta na leczenie TKI, wykonując badania przedstawione w tabeli 2. Niektórzy pacjenci reagują na leczenie i jest ono kontynuowane. Inni pacjenci nie reagują korzystnie na leczenie lub mogą stać się oporni, co oznacza, że nie reagują już na TKI. Mogą oni wymagać dostosowania dawki lub zmiany TKI. Wreszcie, niektórzy pacjenci mogą wymagać zmiany leczenia, ponieważ nie tolerują stosowanego leku.

W wielu krajach dostępne są wysokiej jakości molekularne badania PCR. Badania cytogenetyczne nie są już konieczne do monitorowania odpowiedzi po osiągnięciu całkowitej remisji cytogenetycznej i/lub uzyskaniu poziomu PCR <1%. W miarę możliwości należy stosować ilościowe badanie PCR w celu oznaczenia ilości BCR::ABL1 we krwi.

Tabela 2.

Badania krwi

Co 2 tygodnie do momentu osiągnięcia całkowitej odpowiedzi hematologicznej. W niektórych przypadkach może być konieczne częstsze wykonywanie badań. Badania krwi wykonuje się podczas leczenia pierwszego rzutu oraz po zmianie leku z grupy TKI.

Badania molekularne

Ilościowa PCR:

Co najmniej co 3 miesiące, nawet po osiągnięciu i potwierdzeniu MMR. Badania przeprowadzane co 4–6 miesięcy mogą być wystarczające, jeśli pacjenci utrzymują stabilny poziom MMR lub osiągają głębsze poziomy odpowiedzi. W niektórych przypadkach może być konieczne przeprowadzanie częstszych badań lub zindywidualizowanych testów PCR.

Badania cytogenetyczne

Analiza pasm chromosomowych (CBA):

Jest zalecana wyłącznie

w celu obserwacji pacjentów z rzadkimi postaciami BCR::ABL1, których nie można zmierzyć za pomocą ilościowego PCR,
w celu wykluczenia dodatkowych nieprawidłowości chromosomowych i progresji choroby u pacjentów opornych na leczenie,
do monitorowania pacjentów przechodzących w fazę blastyczną.

Hybrydyzacja in situ z użyciem fluorescencji (FISH):

Może być konieczna u pacjentów z rzadkimi lub nietypowymi postaciami genów BCR::ABL1.

MMR to doskonała odpowiedź na leczenie, którą osiąga wielu pacjentów. Jednak remisja to nie to samo, co wyleczenie. Nawet jeśli badania nie wykrywają żadnych śladów CML w komórkach, choroba nadal występuje, ale na poziomie niewykrywalnym, i dlatego może ponownie nasilić się. Dlatego bardzo ważne jest kontynuowanie leczenia i regularne monitorowanie.

Etapy odpowiedzi na leczenie

Poniższe punkty kontrolne służą do oceny, czy leczenie jest skuteczne, czy też wskazana może być zmiana leku w celu uzyskania głębszej odpowiedzi:

Korzystna odpowiedź oznacza, że leczenie prowadzi do zmniejszenia stężenia BCR::ABL1, jak pokazano w tabeli 3. Stężenie BCR::ABL1 zmniejsza się do ≤0,1% w ciągu pierwszego roku leczenia. Pojawienie się oporności jest mało prawdopodobne. Należy kontynuować obecne leczenie.
Ostrzeżenia to oznaki, że choroba nie reaguje na leczenie tak dobrze, jak u pacjenta z kategorii korzystnej, ale z czasem nadal można osiągnąć dobrą odpowiedź. Możliwe jest wystąpienie oporności. Lekarz może przeprowadzać częstsze kontrole, aby zdecydować, czy konieczna jest zmiana leku TKI.
Odpowiedź niekorzystna oznacza, że leczenie prawdopodobnie nie będzie skuteczne. Rozwój oporności jest wysoce prawdopodobny. Należy omówić z lekarzem zmianę leku TKI.

Poprzednie terminy „optymalna”, „ostrzegawcza” i „niepowodzenie” zostały zastąpione, ale definicje poszczególnych etapów pozostają niezmienione.

W tabeli 3 przedstawiono punkty odniesienia dotyczące odpowiedzi w CML, mierzone za pomocą testów PCR. Punkty odniesienia są takie same dla leczenia pierwszego, drugiego i trzeciego rzutu.

Tabela 3.

Czas	Korzystna odpowiedź (zmiana leczenia nie jest konieczna)	Ostrzeżenie (zmiana leczenia może okazać się konieczna)	Niekorzystna reakcja (zalecana zmiana leczenia)
W momencie rozpoznania	Na tym etapie nie ma zastosowania	Dodatkowe nieprawidłowości chromosomowe wysokiego ryzyka w komórkach z chromosomem Filadelfijskim, wysoki wynik w skali ELTS	Nie dotyczy na tym etapie
Po 3 miesiącach	BCR::ABL1^IS ≤10%	BCR::ABL1^IS >10%	BCR::ABL1^IS >10% jeśli potwierdzono w ciągu 1–3 miesięcy
Po 6 miesiącach	BCR::ABL1^IS ≤1%	BCR::ABL1^IS >1–10%	BCR::ABL1^IS >10%
Po 12 miesiącach	BCR::ABL1^IS ≤0,1%	BCR::ABL1^IS >0,1–1%	BCR::ABL1^IS >1% (1–10%, inne kwestie do rozważenia – patrz poniżej)
W dowolnym momencie	BCR::ABL1^IS ≤0,1%	BCR::ABL1^IS >0,1–1% Utrata MMR (>0,1%)	Utrata wcześniejszej odpowiedzi, oporność na mutacje BCR::ABL1, dodatkowe nieprawidłowości chromosomowe wysokiego ryzyka w komórkach z chromosomem Filadelfijskim

Dotychczasowe zalecenia dotyczące zmiany leczenia w przypadku nieosiągnięcia tych molekularnych punktów kontrolnych uległy zmianie. Decyzja o zmianie leczenia powinna być obecnie dostosowana do każdego pacjenta w zależności od indywidualnych okoliczności.

Decyzja o zmianie leczenia nie powinna opierać się wyłącznie na jednym wyniku PCR. Zamiast tego wyniki należy rozpatrywać w połączeniu z wcześniejszymi wynikami oraz indywidualnymi czynnikami dotyczącymi pacjenta. Na przykład wyniki PCR mogą wzrosnąć, ponieważ pacjenci nie przyjmują leków zgodnie z zaleceniami.
U niektórych pacjentów reakcja na leczenie może być opóźniona z powodu nietolerancji leku lub zmniejszenia dawki.
Niektórzy pacjenci z wynikami BCR::ABL1^ISw kategorii „niekorzystnej” są w podeszłym wieku i/lub cierpią na inne schorzenia. W ich przypadku zmiana leczenia na skuteczniejszy lek o większej liczbie skutków ubocznych może przynieść więcej szkody niż pożytku. Zmiana leczenia jest zalecana u pacjentów, którzy – niezależnie od wieku – są w stanie tolerować skuteczniejszy inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI).
Zmiana leczenia u pacjenta z niekorzystną odpowiedzią nie powinna wynikać z chęci osiągnięcia głębokiej odpowiedzi molekularnej ( , MR⁴lub lepszej) oraz podjęcia próby osiągnięcia całkowitej odpowiedzi cząsteczkowej (TFR). Pacjenci, którzy nie osiągną kamieni milowych korzystnej odpowiedzi w ciągu pierwszych 12 miesięcy, mają mniejsze szanse na osiągnięcie i utrzymanie TFR.

Konieczne może być dalsze monitorowanie molekularne, jeśli wyniki badań są niejednoznaczne lub jeśli pacjenci nie mogą przyjmować leków zgodnie z zaleceniami z powodu działań niepożądanych lub nietolerancji. Pacjenci wykazujący niekorzystną odpowiedź lub sygnały ostrzegawcze po zastosowaniu jednego lub więcej inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) powinni zostać poddani badaniom przesiewowym pod kątem mutacji. Słaba przestrzeganie zaleceń terapeutycznych może być również przyczyną braku uzyskania korzystnej odpowiedzi przez pacjentów.

Obecne metody leczenia CML

Leczenie CML opiera się głównie na inhibitorach kinazy tyrozynowej (TKI), które sprawiły, że CML przestała być nowotworem zagrażającym życiu, a stała się chorobą, którą można kontrolować. Od czasu opublikowania ostatniej wersji niniejszych zaleceń na rynku pojawiło się więcej inhibitorów TKI, a kilka innych jest obecnie testowanych w badaniach klinicznych. Wybór spośród różnych leków pozwala osiągnąć najlepsze wyniki leczenia u pacjentów, jednak większa liczba dostępnych leków może utrudniać podejmowanie decyzji terapeutycznych. Ponadto nie wszystkie inhibitory TKI są zatwierdzone we wszystkich krajach.

Metody leczenia CML są klasyfikowane zgodnie z kolejnością, w jakiej są zazwyczaj przepisywane: leczenie pierwszego rzutu (stosowane jako pierwsza linia leczenia po rozpoznaniu), drugiego rzutu, trzeciego rzutu i tak dalej.

Leczenie pierwszego rzutu

Obecnie w wielu krajach zatwierdzono sześć inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) do leczenia pierwszego rzutu CML: imatynib (^Glivec®lub ^Gleevec®), dasatynib (^Sprycel®), nilotynib (^Tasigna®) oraz bosutynib (^Bosulif®) w wielu krajach, a także asciminib (^Scemblix®) tylko w niektórych krajach oraz radotynib (^Supect®) w Korei Południowej. Imatynib był pierwszym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI) stosowanym w leczeniu CML. Dlatego nazywany jest TKI pierwszej generacji. Dasatynib, nilotynib i bosutynib to leki drugiej generacji, a asciminib jest TKI czwartej generacji. Lek trzeciej generacji, ponatinib, nie jest stosowany w terapii pierwszego rzutu ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Imatynib oraz leki drugiej generacji są obecnie powszechnie dostępne jako leki generyczne. Od czasu opublikowania ostatnich wytycznych dotyczących CML w 2022 r. przeprowadzono różne badania kliniczne porównujące inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) stosowane w terapii pierwszego rzutu, a ich wyniki podsumowano poniżej.

Inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji zapewniały szybszą odpowiedź na leczenie i lepszą ochronę przed progresją do fazy przyspieszonej lub fazy blastycznej w porównaniu z imatynibem. Całkowity czas przeżycia nie był jednak lepszy niż w przypadku imatynibu. Badanie porównujące nilotynib i dasatynib sugerowało, że oba inhibitory kinazy tyrozynowej są równie skuteczne, gdy są stosowane w terapii pierwszego rzutu.

W innym badaniu klinicznym porównano asciminib z inhibitorem TKI wybranym przez lekarza prowadzącego badanie. Po 1 i 2 latach leczenia więcej pacjentów leczonych asciminibem osiągnęło minimalną miarę odpowiedzi (MMR) niż w przypadku wybranego TKI. Odnotowano również mniej poważnych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem asciminibu niż w przypadku imatynibu lub TKI drugiej generacji. Chociaż dane dotyczące długoterminowego przeżycia nie są jeszcze dostępne, asciminib został zatwierdzony do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu w USA i, w zależności od ceny, może stanowić obiecujący wybór w innych krajach.

Przed wprowadzeniem imatynibu interferon alfa (IFN) był najlepszym dostępnym sposobem leczenia pacjentów z CML, u których przeszczep komórek macierzystych nie wchodził w grę. W badaniach klinicznych oceniano kilka kombinacji IFN z inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI), jednak wyniki nie wykazały korzyści wynikających z dodania IFN do terapii TKI.

Zatwierdzona dawka początkowa TKI to: imatynib 400 mg, dasatynib 100 mg, bosutynib 400 mg oraz nilotynib 600 mg (w dwóch dawkach). W ostatnich badaniach klinicznych niektórzy lekarze próbowali rozpoczynać leczenie TKI od dawek niższych od standardowych. Podejścia te mają jednak charakter eksperymentalny i nie zostały oficjalnie zatwierdzone. Celem jest zmniejszenie skutków ubocznych, poprawa przestrzegania zaleceń terapeutycznych oraz ograniczenie przerw w leczeniu przy jednoczesnym utrzymaniu dobrej odpowiedzi na leczenie. Badania z użyciem dasatynibu i bosutynibu wykazały, że pacjenci mogą odnieść korzyści ze stosowania niższych dawek na początku leczenia. Dawkę można zwiększyć w zależności od odpowiedzi na leczenie.

Który TKI wybrać do leczenia pierwszego rzutu? ELN podkreśla, że decyzja powinna być indywidualna i podjęta wspólnie przez lekarza i pacjenta, z uwzględnieniem następujących kwestii:

Jakie są cele leczenia – przeżycie całkowite czy TFR?
Dla niektórych starszych pacjentów głównym celem leczenia może być przeżycie. Dla młodszych pacjentów, u których leczenie będzie trwało przez całe życie, pożądanym celem może być osiągnięcie i utrzymanie TFR. Dane dotyczące jakości życia wykazały, że przerwanie leczenia przyniosło większe korzyści pacjentom poniżej 60. roku życia w momencie zaprzestania leczenia niż osobom powyżej 60. roku życia.
Jakie są czynniki prognostyczne w momencie rozpoznania?
Pacjenci z wysokimi wynikami w skali ELTS mogą odnieść korzyści ze stosowania silniejszego TKI.
Czy w momencie rozpoznania występują inne schorzenia, które mogą wpłynąć na wybór leczenia?
- Pacjenci z chorobami płuc nie powinni stosować dasatynibu.
- Pacjenci z problemami żołądkowymi, jelitowymi, nerkowymi lub wątrobowymi mogą preferować inne TKI zamiast bosutinibu.
- Pacjenci z cukrzycą, wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, w tym z przebytych zatorami naczyń krwionośnych lub zapaleniem trzustki, powinni unikać nilotynibu.
Które TKI są dostępne i przystępne cenowo?
Wybór odpowiedniego TKI zależy również od jego dostępności i kosztu. Leki generyczne stanowią opłacalne leczenie początkowe w przypadku CML w fazie przewlekłej.

Leczenie drugiej linii

Leczenie drugiego rzutu to leczenie choroby lub schorzenia po zakończeniu leczenia początkowego (leczenia pierwszego rzutu). Pacjent wraz z lekarzem mogą podjąć decyzję o zmianie początkowego leku TKI pierwszego rzutu na lek TKI drugiego rzutu. Dzieje się tak u około 30–40% pacjentów z powodu nietolerancji lub oporności.

Badania wskazują, że pacjenci z co najmniej MMR, u których występują zdarzenia niepożądane, mogą odnieść korzyści z redukcji dawki, a nie z zmiany leku TKI. Dawkę imatynibu można zmniejszyć z 400 mg do 100–300 mg dziennie; dawkę dasatynibu z 100 mg dziennie do 20–50 mg dziennie, a dawkę nilotynibu z 300 mg dwa razy dziennie do 150–200 mg dwa razy dziennie lub nawet 150–200 mg raz dziennie. Co ważne, pacjenci nie mogą zmniejszać dawki bez konsultacji z lekarzem. Każde zmniejszenie dawki musi zostać uzgodnione z lekarzem i ocenione indywidualnie. Po zmniejszeniu dawki zaleca się ścisłe monitorowanie poziomu odpowiedzi na leczenie.

Zmiana leku z grupy TKI jest jednak konieczna, jeśli wystąpią pewne poważne działania niepożądane. Należą do nich gromadzenie się płynu wokół płuc (wysięk opłucnowy) pomimo zmniejszenia dawki, wysokie ciśnienie krwi w naczyniach płucnych (nadciśnienie płucne), zatory w żyłach lub tętnicach (zdarzenia okluzyjne żył lub tętnic), zapalenie jelita cienkiego i grubego (enterokolit), poważne zaburzenia układu nerwowego (np. demencja, parkinsonizm) oraz zapalenie mięśnia sercowego (miokarditis), wątroby (zapalenie wątroby) lub nerek (zapalenie nerek) wywołane przez układ odpornościowy. Należy omówić z lekarzem, który inhibitor TKI jest dla pacjenta najlepszy.

Dasatynib, nilotynib, bosutynib oraz w niektórych krajach ascyminib mogą być stosowane jako leczenie drugiej linii po imatynibie jako leczeniu pierwszej linii. Stosuje się również te same definicje odpowiedzi na leczenie. Nie ma badań porównujących poszczególne TKI między sobą, a wybór TKI zależy od konkretnego pacjenta. Dlatego ELN nie zaleca stosowania żadnego konkretnego TKI w leczeniu drugiej linii, chyba że pacjenci mają mutację BCR::ABL1.

W przypadku wystąpienia oporności na inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) drugiej generacji stosowany jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów bez określonych mutacji BCR::ABL1 należy rozważyć wczesne przejście na ponatynib lub ascyminib (o ile są one zatwierdzone do stosowania w terapii drugiego rzutu). Oba TKI zostały szczegółowo omówione w następnej sekcji.

Leczenie po drugiej linii

Dostępne są możliwości leczenia dla pacjentów, którzy nie odnoszą już korzyści z terapii pierwszej i drugiej linii. Pacjenci, u których wystąpiła nietolerancja co najmniej dwóch poprzednich inhibitorów TKI, mogą spróbować zastosować inny inhibitor TKI drugiej generacji, ewentualnie rozpoczynając od mniejszej dawki, którą w razie potrzeby można zwiększyć.

W przypadku pacjentów opornych na inhibitor TKI drugiej linii preferowanymi lekami są asciminib lub ponatinib. Zarówno asciminib, jak i ponatinib wykazują silniejsze działanie niż inhibitory TKI pierwszej i drugiej generacji. Wybór zależy od mutacji BCR::ABL1 u pacjenta oraz innych schorzeń.

Ponatinib (^Iclusig®) jest inhibitorem TKI trzeciej generacji, który można otrzymać w ramach leczenia trzeciej linii, jeśli nie występuje odpowiedź na dwa inne inhibitory TKI. Ponatinib może być również przepisany w przypadku obecności mutacji genetycznej o nazwie T315I lub innych mutacji. Mutacja T315I może powodować oporność na inne leki. Jednak pacjent i lekarz mogą uznać, że ponatynib nie jest odpowiedni dla pacjenta, jeśli występują u niego jakiekolwiek problemy sercowo-naczyniowe.

Zatwierdzona dawka początkowa ponatynibu wynosi 45 mg raz dziennie. Rozpoczęcie leczenia od niższej dawki, wynoszącej 30 mg lub 15 mg, może być wskazane w przypadku pacjentów z innymi schorzeniami, zwłaszcza z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. U pacjentów z mutacją BCR::ABL1, w szczególności T315I, lub u tych z BCR::ABL1^IS>10%, leczenie ponatynibem należy rozpocząć od dawki 45 mg. Po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie dawkę dzienną można zmniejszyć do 15 mg.

Asciminib (^Scemblix®) jest nowym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), który działa na inne miejsce w białku BCR::ABL1 niż inne TKI. Ten nowatorski mechanizm działania zapewnia wyższe wskaźniki odpowiedzi i lepszą tolerancję w porównaniu z tradycyjnymi TKI.

Asciminib może być podawany w ramach terapii trzeciej linii, jeśli pacjent nie tolerował lub nie odpowiedział na leczenie jednym, dwoma lub większą liczbą poprzednich inhibitorów TKI. Podobnie jak ponatynib, asciminib może być podawany pacjentom z mutacją T315I lub bez niej.

Zatwierdzona dawka początkowa asciminibu wynosi 40 mg dwa razy dziennie. Niektórzy pacjenci otrzymywali w badaniach klinicznych dawki do 200 mg dwa razy dziennie i osiągali dobre wskaźniki odpowiedzi. Asciminib był ogólnie dobrze tolerowany. Do najczęstszych poważnych działań niepożądanych należały wysokie ciśnienie krwi oraz nieprawidłowości w poziomach enzymów związanych z funkcjonowaniem trzustki (amylaza i lipaza).

U pacjentów opornych na ponatynib i/lub asciminib należy rozważyć przeszczep komórek macierzystych jako jedną z możliwości leczenia.

Olverembatinib jest zatwierdzony do stosowania w trzeciej i kolejnych liniach leczenia i/lub u pacjentów z mutacjami T315I wyłącznie w Chinach.

Przegląd wyboru inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) w przypadku CML w fazie przewlekłej przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4.

Linia leczenia	Którzy pacjenci?	Jakie leczenie?
1^.linia (pierwsze leczenie po rozpoznaniu)	Wszyscy pacjenci	Imatinib 400 mg raz dziennie lub w mniejszej dawce, jeśli osiągnięto MMR; 300 mg raz dziennie w przypadku słabej tolerancji Dasatynib 100 mg raz dziennie lub 5 dni w tygodniu, ewentualnie dawka tak niska jak 50 mg raz dziennie lub nawet mniejsza u pacjentów w wieku 70 lat i starszych. Nilotynib 300 mg dwa razy dziennie Bosutynib 400 mg raz dziennie lub w mniejszej dawce, jeśli nie jest tolerowany Radotinib 300 mg dwa razy dziennie (tylko w Korei Południowej) Asciminib 80 mg raz dziennie lub 40 mg dwa razy dziennie (tylko w niektórych krajach)
^{Leczenie 2.}linii (^pacjenciwcześniej leczeni jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej)	Pacjenci z nietolerancją i objawami niepożądanymi	Dowolny TKI ^drugiejgeneracji^{, który}nie był stosowany w^pierwszejlinii; wybór zależy od pacjenta i odpowiedzi na leczenie. Konieczne może być dostosowanie dawek. U pacjentów z co najmniej MMR zaleca się raczej zmniejszenie dawki niż zmianę TKI. Niektóre działania niepożądane wymagają zmiany TKI.
	Pacjenci z opornością na imatynib	Dowolny TKI ^drugiejgeneracji u pacjentów bez określonych mutacji BCR::ABL1. W przypadku pacjentów z mutacjami należy wybrać odpowiedni TKI.
	Pacjenci z opornością na TKI drugiej generacji	Ponatynib lub ascyminib (jeśli są dostępne w 2^.linii) u pacjentów, którzy nie odpowiadają na TKI ^drugiejgeneracji w 1^.linii
Trzecia linia i kolejne linie (pacjenci wcześniej leczeni dwoma lub więcej inhibitorami TKI)	Pacjenci z nietolerancją	Dowolny TKI ^drugiejgeneracji, który nie był stosowany w ^pierwszejlub ^drugiejlinii leczenia, ewentualnie w mniejszej dawce, którą można zwiększyć
	Pacjenci z opornością na TKI drugiej generacji	W zależności od innych schorzeń i mutacji BCR::ABL1: ponatynib 45 mg raz dziennie lub w razie potrzeby w mniejszej dawce; mniejsza dawka po uzyskaniu początkowej odpowiedzi lub askiminib 40 mg dwa razy dziennie lub 200 mg dwa razy dziennie w przypadku wykrycia mutacji T315I Olverembatinib u pacjentów z mutacją T315I (wyłącznie w Chinach) Należy rozważyć przeszczep komórek macierzystych
	Pacjenci z nietolerancją wszystkich dostępnych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) i/lub opornością na ponatynib i/lub ascyminib	Należy rozważyć przeszczep komórek macierzystych

Oporność i mutacje BCR::ABL1