Aktualności
Notatka ,ze spotkania w Ministerstwie Zdrowia 8.maj 2014 rok.
W dniu 8 maja 2014 roku o godzinie 14.00 odbyło się w Ministerstwie Zdrowia spotkanie z konsultantami wojewódzkimi w dziedzinie hematologii oraz lekarzami hematologami na czele z konsultantem krajowym profesorem Wiesławem Jędrzejczakiem.
W spotkaniu ze strony ministerstwa uczestniczyli podsekretarz stanu Igor Radziewicz –Winnicki , dyrektor Artur Fałek oraz przedstawiciele innych urzędów państwowych.
W spotkaniu uczestniczył również reprezentujący pacjentów prezes Stowarzyszenia PBS Jacek Gugulski
Spotkanie dotyczyło leczenia chorych na przewlekłą białaczkę szpikową po 1 lipca 2014 roku.
Spotkanie rozpoczął podsekretarz stanu Igor Radziewicz –Winnicki przekonując lekarzy, że leki generyczne zaproponowane od 1 lipca 2014 roku w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przewlekłej choć nie mają rejestracji w tym wskazaniu są bezpieczne.
Po wystąpieniu ministra prezentacje mieli pracownicy Urzędu Rejestracji Leków, przekonując, że wszystko jest w porządku.
Po prezentacjach strony rządowej zaczęła się dyskusja. Pierwszy zabrał głos profesor Robak –konsultant wojewódzki z Łodzi przedstawiając publikację ze znanego portalu medycznego w Niemczech, gdzie było przedstawione badanie kliniczne leczenia jednym z generyków zamiast oryginalnego leku imatinib. W badaniu uczestniczyło 126 pacjentów, którzy wcześniej przyjowali oryginalny imatinib i byli w całkowitej remisji choroby. Po przejściu na generyk u 1/3 pacjentów choroba się zaostrzyła tak, że 4 pacjentów zmarło . Poza tym u następnych 15 %pacjentów musiano podać większą dawkę generyku, ponieważ podstawowa dawka 400 mg była nieskuteczna. Z badania wynikało, że połowa pacjentów po podstawowej dawce nie ma remisji choroby. Profesor Robak powiedział, że w związku z tym wątpliwe i niebezpieczne dla pacjentów jest podawanie generyków imatinibu w Polsce. Podkreślił fakt, iż te leki nie mają rejestracji w fazie przewlekłej pbsz i dlatego ich zastosowanie może mieć wątpliwy skutek w postaci zaostrzenia choroby u pacjentów.
Minister Igor Radziewicz –Winnicki stwierdził, że nie ma problemu ponieważ to jest ten sam lek. Minister stwierdził również , że generyki imatinibu mają rejestrację we wszystkich fazach pbsz u dzieci.
Głos zabrał również profesor Krzysztof Warzocha, który stwierdził, że jednak rejestracja u dzieci we wszystkich fazach choroby to jednak co innego, ponieważ u dzieci te leki podaje się tylko przez krótki czas do momentu przeszczepu szpiku. U dorosłych podawanie imatinibu ma charakter ciągły i pacjenci przyjmujący te leki muszą je brać przez całe życie. Ten fakt powoduję , że generyki nieprzebadane mogą być szkodliwe.
Inni lekarze zwracali uwagę, że stosując generyki imatinibu poza rejestracją (charakterystyką produktu leczniczego) mogą powodować pogorszenie stanu zdrowia chorych i w związku z tym lekarze będą narażeni na procesy sądowe wytaczane przez pacjentów w związku z utratą zdrowia i życia. Przypominali również że to że generyki imatinibu są biorównoważne z oryginalnym lekiem ale nie oznacza to , że chorzy będą tak dobrze na nie reagować jak na oryginał .
Prawnik ministerstwa stwierdził, że nie ma żadnego niebezpieczeństwa. Wtórował mu krajowy konsultant profesor Wiesław Jędrzejczak mówiąc do lekarzy „Państwo się w sądzie wybronicie, bo od 1 lipca nie będzie refundowany oryginalny imatinib i w związku z tym w stanie wyższej konieczności musicie stosować generyki imatinibu”.
Ta wypowiedź była oburzająca, dlatego też przedstawiciel pacjentów prezes Stowarzyszenia PBS Jacek Gugulski przypomniał, że wcześniej krajowy konsultant profesor Wiesław Jędrzejczak powiedział spotykając się z zarządem stowarzyszenia, że zaproponował rozwiązanie gdzie po zastosowaniu generyków pacjenci muszą mieć możliwość powrotu do oryginalnego leku. Jak widać zmienił zdanie.
Jacek Gugulski powiedział, że nie ma zgody pacjentów na to aby od 1 lipca była możliwość
leczenia tylko generykami. Dodał zgoda będzie dopiero wtedy, gdy pacjent który przyjmował wcześniej oryginalny imatinib po przejściu na generyk w przypadku zaostrzenia choroby będzię mógł wrócić do leczenia oryginalnym lekiem. Tylko na taki wariant możemy się zgodzić bo w grę wchodzi Zdowie i życie 1400 pacjentów.
Minister Radzewicz –Winnicki stwierdził znowu, że to jest ten sam lek i po 1 lipca będą dostępne tylko generyki.
Prezes Stowarzyszenia PBS Jacek Gugulski wyszedł ze spotkania, ponieważ uznał, że dalsza dyskusja nie ma sensu, ponieważ ministerstwo w ogóle nie słucha argumentów lekarzy i pacjentów.
Tak więc po trzech spotkaniach 25 kwietnia (4,5 godziny) 30 kwietnia (1 godzinę) i 8 maja (3 godziny) nie uzgodniono rozwiązania zastosowania leków tak, aby pacjenci czuli się bezpiecznie.
Zadziwiające jest to, że w tej sprawie najważniejsze są dla ministerstwa oszczędności finansowe, a nie zdrowie i życie chorych na przewlekła białaczkę szpikową.
Prezes Gugulski wychodząć w słowach kierowanych do ministra Wnnickiego wyraził nadzieję, że rozmowy zostaną wznowione.
Dziś pozostaje nam tą sprawą zainteresować media, ponieważ chodzi o zdrowie i życie chorych na przewlekłą białaczkę szpikową.
Zapraszam do zapoznania się z linkami bardzo ważne w sprawie walki o nasz lek
Zapraszamy do zapoznania się na bieżąco z linkami
http://www.rmf24.pl/audio/audio,aId,1486804
http://www.rmf24.pl/fakty/polska/news-chorzy-na-bialaczke-chca-pozywac-resort-zdrowia,nId,1423284
Badanie prospektywne przeprowadzone w jednym ośrodku dotyczące przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przewlekłej: przejście z firmowego imatinibu do kopii leku i z powrotem
Leukemia & Lymphoma, 2014; Early Online: 1–5 © 2014 Informa UK, Ltd.
ISSN: 1042-8194 print / 1029-2403 online DOI: 10.3109/10428194.2014.904508
Correspondence: Dr. Alaa Fadhil Alwan, Th e National Center of Hematology, Hay Alqadisiya, Section 602, Street 16, Baghdad, Iraq. Tel: 009647702743114. Mob: 009647901860817. E-mail: ala_sh73@yahoo.com
Received 18 December 2013 ; revised 6 March 2014 ; accepted 10 March 2014
ORIGINAL ARTICLE: CLINICAL
Badanie prospektywne przeprowadzone w jednym ośrodku dotyczące przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przewlekłej: przejście z firmowego imatinibu do kopii leku i z powrotem
Alaa Fadhil Alwan 1 , Bassam F. Matti 2 , Aladdin S. Naji 2 , Abdulsalam H. Muhammed 1 & Manal A. Abdulsahib 1
1 The National Center of Hematology, Baghdad, Iraq and 2 Baghdad Teaching Hospital, Medical City, Baghdad, Iraq
Streszczenie
Imatinib (GlivecGleevec) wykazał długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo w badaniach z randomizacją. Nie przeprowadzono badań prospektywnych na dużą skalę prospektywnie oceniając korzyści - profil ryzyka kopii leku imatynib. Prospektywnie ocenialiśmy reakcję u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej w jednej instytucji. Pacjenctom z całkowitą odpowiedzią hematologiczną (N = 126) zmieniono lek zastępując firmowy imatinib kopią imatinibu. Następnie u wszystkich pacjentów z włączono z powrotem firmowy imatynib. Wielu pacjentów w tym badaniu utraciło odpowiedź hematologiczną i tolerancję na kopię imatinibu Odpowiedź hematologiczna i tolerancja polepszono po ponownym wprowadzeniu do leczenia oryginalnego Glivecu.
Słowa kluczowe: imatinib, kopia lek, przewlekła białaczka szpikowa, Glivec / Gleevec, całkowita odpowiedź hematologiczna, Imatib
Wprowadzenie
Przewlekła białaczka szpikowa (CML/PBSz) jest mieloproliferacyjnym nowotworem spowodowanym przez aberrację genetyczną znaną jako chromosom Philadelphia (Ph), przy czym występuje fuzja genu BCR na chromosomie 9 i genu na chromosomie ABL 22 [1]. Białko fuzji BCR – ABL jest kinazą tyrozynową której aktywne działanie skutkuje niekontrolowanym wzrostem komórek i ich replikacją [1]. Poprzez hamowanie aktywności białka z fuzji Bcr - ABL, imatinib zmniejsza obciążenie chorobą
u pacjentów z PBSz. Imatinib (Glivec/Gliveec), dawniej STI571) was approved przez US FDA dla leczenia pacjentów z Ph+ CML w 2001 r. na podstawie wyników pierwszych badań wykazujących aktywność u pacjentów odpornych na interferon [2 - 4]. Faza 3 międzynarodowych randomizowanego badania Interferonem i STI571 (IRIS) wykazywała lepsze wskaźniki hematologiczne, cytogenetyczne i molekularne w odpowiedzi na imatynib w porównaniu
z interferonem po ponad 8 latach obserwacji [5]. Firmowy imatinib w β postaci krystalicznej z uwagi na większą stabilność tej odmiany polimorficznej w porównaniu z formą krystaliczną α.
Na niektórych rynkach kopie imatynibu (np. Imatib, który jest w postaci krystalicznej α), są dostępne w handlu. Niektóre organy opieki zdrowotnej na Bliskim Wschodzie zalecają zastąpienie kopią leków zamiast firmowego imatynibu ze względu na ich niższą cenę. Jednakże, dane na temat bezpieczeństwa i skuteczności leków kopiowanych w porównaniu z firmowym imatinibem, są ograniczone. Chociaż kilka badań przeprowadzonych na kopiach imatynibu wykazały korzystne wskaźniki odpowiedzi u pacjentów z PBSz [6 - 8],to jednak kilka opisanych przypadków, wykazało słabe wyniki u pacjentów leczonych kopiami imatynibu, w tym utratę odpowiedzi wcześniej uzyskanej za pomocą firmowego imatynibu i słabą tolerancję [9 - 12]. W tym badaniu starano się prospektywnie ocenić bezpieczeństwo i skuteczność imatinibu u chorych z PBSz leczonych w jednym z ośrodków w Bagdadzie, w Iraku.
Odpowiedź hematologiczna
Na początku badania (tj. czas przejścia z oryginalnego na kopię leku w części 1 badaniu), wszyscy pacjenci mieli całkowitą odpowiedź hematologiczną CHR. Na podstawie poziomu samych WBC , 115 (91,3%) pacjentów miało CHR (mediana 6,35 ×109 /l, zakres 2,7 - 36) (rys. 2). Spośród 11 pacjentów bez CHR na podstawie samych tylko poziomów WBC, dziewięć miało poziom poniżej 20 10 9 /l, jeden miał poziom 22×109/l, a jeden miał poziom 36× 109/l (rys. 3). Tych 11 pacjentów uznano że oni uzyskali CHR ponieważ u nich wszystkie parametry były normalne z wyjątkiem jednego przypadku gdzie poziom WBC był wyższy z powodu łagodnej infekcji lub niewyjaśnionej przyczyny. Trzy miesiące po przestawieniu leczenia na kopię leku, 90 pacjentów (71,4%) pozostało w całkowitej odpowiedzi molekularnej CHR (mediana, 7,25 ×109 /l, zakres 2,3 - 256). Spośród 36 pacjentów bez CHR w tym czasie, 20 pacjentów miało poziom poniżej 20× 109 /l, dziewięć miało poziom 20 -50×
109/l, a siedem miał poziom powyżej 50×109/l. Sześć miesięcy po włączeniu do leczenia kopii leku, 84 pacjentów (66,7%) utrzymywało CHR (poziom średni, 7,55 ×109/l, zakres, 3.2 - 196?). Odpowiedź nie koreluje z wiekiem lub płcią (p˃ 0,05). Spośród 42 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi
w tym czasie CHR, 23 miało poziom poniżej 20×109/l, 10 miał poziom 20 - 50×109/l. a 9 pacjentów miało poziom powyżej 50×109/l.
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CHR wzrosła po przełączeniu z powrotem do leczenia oryginalnym lekiem w części 2 badania. Po upływie 3 miesięcy od leczenia lekiem oryginalnym , 96 pacjentów (76,2%) były w CHR (mediana 6,60×109/l; zakres 2,4 - 150) (rys. 2). W tym czasie z 17 pacjentów, u których nie uzyskano CHR, 12 pacjentów miało poziom poniżej 20×109/l, trzy miały poziom 20 - 50×109/l, a dwa miały poziom powyżej 50×109/l (rys. 3). Po 6 miesiącach leczenia lekiem oryginalnym, 94 pacjentów (74,6%) miało odpowiedź CHR (mediana, 6,80 ×109/l, zakres 2,3 - 112).
W tym czasie, z 25 pacjentów, którzy nie uzyskali CHR, 18 miało poziom poniżej 20×109/l, trzy miały poziom 20 - 50×109/l, a cztery miały poziomy powyżej 50×109/l.
Progresja choroby
Po upływie 3 miesięcy od otrzymania kopii leku, u 22 chorych (17,5%) doszło do progresji choroby (u czterech osób doszło do kryzy blastycznej, a 18 chorych do fazy akceleracji (tabela. II). Przez 6 miesięcy, 10 pacjentów, u których stwierdzono progresję do fazy akceleracji po 3 miesiącach wrócili do fazy chronicznej PBSz. Wszyscy czterej pacjenci którzy znajdowali się w kryzie blastycznej, przez 3 miesiące zmarli do końca badania. Dwoje z tych pacjentów otrzymywało kopii leku w dawce 400 mg raz dziennie; jeden zmarł przed okresem 6-miesięcznej obserwacji, a jeden zmarł pod koniec 1 części badania. Dwóm innym pacjentom w kryzie blastycznej przez 3 miesiące zwiększono dawkę kopii leku do 600 mg raz na dobę, ale mimo to zmarli przed końcem części 1 badania.
Bezpieczeństwo i tolerancja
Podczas leczenia kopią leku, najczęstszymi działaniami niepożądanymi były bóle kości (87,3%), skurcze mięśni (81,7%), zatrzymanie płynów (67,5%) i nudności (52,4%) (tabela III).
Tabela II. Wyniki po 3 i 6 miesiącach po włączeniu do leczenia kopii leku imatinib.
3 miesiace | 6 miesięcy | |
Stan choroby, n (%) | ||
Faza chroniczna PBSz | 104(82.5) | 112(88.9) |
Faza akceleracji PBSz | 18(14,3) | 10(7.9) |
Faza kryzy blastycznej PBSz | 4(3,2) | 0 |
Zmarli | 0 | 4(3,2) |
Odpowiedź hematologiczna, n (%) | ||
Utrzymywana całkowita odpowiedź hematologiczna CHR | 104(82,5) | 84(66,7) |
Utrata CHR | 22(17,5) | 42(33,3) |
Prospective single-center study of chronic myeloid leukemia in chronic phase: switching from branded imatinib to a copy drug and back
Abstract
Imatinib (Glivec(®)/Gleevec(®)) has shown long-term efficacy and safety in randomized trials. No large-scale studies have prospectively assessed the benefit-risk profile of an imatinib copy drug. We prospectively evaluated the response of patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase in one institution. Patients with a complete hematologic response (n = 126) switched from branded imatinib to an imatinib copy drug. Subsequently, all patients switched back to the branded imatinib. Many patients in this study had a loss of hematologic response and tolerability issues with the imatinib copy drug. Hematologic response and tolerability improved upon retreatment with branded Glivec.
1
Leukemia & Lymphoma
, 2014; Early Online: 1–5
Correspondence: Dr. Alaa Fadhil Alwan, Th e National Center of Hematology, Hay Alqadisiya, Section 602, Street 16, Baghdad, Iraq. Tel: 009647702743114.
Mob: 009647901860817. E-mail: ala_sh73@yahoo.com
Received 18 December 2013 ; revised 6 March 2014 ; accepted 10 March 2014
ORIGINAL ARTICLE: CLINICAL
Prospective single-center study of chronic myeloid leukemia in chronic phase: switching from branded imatinib to a copy drug and back
Alaa Fadhil Alwan
1 , Bassam F. Matti 2 , Aladdin S. Naji 2 , Abdulsalam H. Muhammed 1 & Manal A. Abdulsahib 1
1
The National Center of Hematology, Baghdad, Iraq and 2 Baghdad Teaching Hospital, Medical City, Baghdad, Iraq
Introduction
Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative neoplasm caused by a genetic aberration known as the Philadelphia chromosome (Ph), wherein a fusion of the BCR gene on chromosome 9 and the 22 is created [1]. Th e BCR – ABL fusion protein is a tyrosine kinase that is constitutively active and results in uncontrolled cell growth and replication [1]. By inhibiting the activity of the BCR – ABL fusion protein, imatinib reduces the disease burden in patients with CML.
Imatinib (Glivec approved by the US Food and Drug Administration for the treatment of patients with Ph results from early studies showing activity in interferon-resistant patients [2 – 4]. Th e phase 3 International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS) trial showed superior rates of hematologic, cytogenetic and molecular response with imatinib over interferon, with more than 8 years of follow-up [5]. Branded imatinib is in the because of the greater stability of this polymorph compared with the In some markets, copies of imatinib (e.g. Imatib, which is in the available. Some healthcare authorities in the Middle East have recommended substituting copy drugs for branded imatinib because of the lower price. However, data on the safety and effi cacy of the copy drugs compared with branded imatinib are limited. Although a handful of studies with these imatinib copy drugs have shown favorable response rates in patients with CML [6 – 8], several case reports have shown poor outcomes in patients treated with imatinib copy drugs, including loss of responses previously attained with branded imatinib and poor tolerability [9 – 12]. Th is study sought to prospectively evaluate the safety and effi cacy ofImatib in patients with CML treated at a single institution in Baghdad, Iraq.
ABL gene on chromosomeŇ /Gleevec Ň , formerly STI571) wasCML in 2001 based on theβ crystalline form,α crystalline form.α crystalline form) have become commercially Materials and methods A prospective study was conducted at the National Center of Hematology in Baghdad, Iraq, from January to November 2010. Th e goal of the study was to evaluate hematologic responses of patients with CML in chronic phase (CML-CP) who switched from branded imatinib to a copy formulation of imatinib. Eligible patients had CML-CP and were in complete hematologic response (CHR, 10 cells [WBCs]/L) while receiving branded imatinib 400 mg once daily, with a duration of treatment of at least 6 months. Baseline cytogenetic and molecular data were not available.
In part 1 of the study, patients were switched to the imatinib copy drug (Imatib, Cipla) 400 mg once daily (referred to henceforth as the copy drug) for at least 9 months. Increases in dose of the copy drug to 600 or 800 mg once daily were permitted based on the response to therapy. In part 2 of the study, after receiving the copy drug for at least 9 months, patients were switched back to branded imatinib at 400, 600 or 800 mg once daily based on investigator assessment.
During part 2 of the study, dose escalation or switching to nilotinib 400 mg twice daily was permitted based on the response to branded therapy.
10 9 white blood
Abstract
Imatinib (Glivec and safety in randomized trials. No large-scale studies have prospectively assessed the benefi t – risk profi le of an imatinib copy drug. We prospectively evaluated the response of patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase in one institution. Patients with a complete hematologic response (drug. Subsequently, all patients switched back to the branded imatinib. Many patients in this study had a loss of hematologic response and tolerability issues with the imatinib copy drug. Hematologic response and tolerability improved upon retreatment with branded Glivec.
Ň /Gleevec Ň ) has shown long-term effi cacyn 126) switched from branded imatinib to an imatinib copy Keywords:Glivec/Gleevec , complete hematologic response , Imatib Imatinib , copy drug , chronic myeloid leukemia , Leuk Lymphoma Downloaded from informahealthcare.com by Tadeusz Robak on 04/28/14
For personal use only.
2 A. F. Alwan et al. Physical examinations, complete blood counts and peripheral blood smears were performed after 3 and 6 months of treatment with the copy drug. Adverse events, as evaluated by Common Terminology Criteria for Adverse Events version 2, were monitored throughout the duration of the trial. Informed consent was obtained. Th e study complied with the latest Declaration of Helsinki. Results Baseline characteristics C ML-CP was diagnosed in all patients (January 2003 and January 2009 (Table I). Twenty-two patients (17.5%) had an incidental diagnosis. Th e most common symptoms at presentation were fatigue (38.9%), bone pain (14.3%), weight loss (11.1%), and abdominal discomfort (11.1%). All patients had received branded imatinib 400 mg once daily for a median of 4 years (range, 0.5 – 7 years) before the start of the study (Figure 1). Fifty percent of the patients were male. Th e median age of all patients was 42 years (range, 15 – 70 years). n 1 26) between Treatments During part 1 of the study (Figure 1), all patients began treatment with the copy drug at 400 mg once daily for at least 9 months. Th roughout this part of the study, 16 patients (12.7%) escalated the dose of copy drug to 600 mg once daily because of insuffi cient response. During part 2 of the study, all surviving patients (60 patients (49.1%) switched to imatinib 400 mg once daily, 48 patients (39.3%) switched to imatinib 600 mg once daily, 13 patients (10.7%) switched to imatinib 800 mg once daily and one patient (0.8%) was lost to follow-up. Two years after switching back to branded treatment, 57 patients (46.7%) received imatinib 400 mg once daily, 17 patients (13.9%) received imatinib 600 mg once daily, one patient (0.8%) received imatinib 800 mg once daily, 43 patients (35.2%) received nilotinib 400 mg twice daily and four patients (3.3%) were lost to follow-up. Details are shown in Figure 1. n 122) switched back to branded treatment; Hematologic response At baseline (i.e. time of the switch from branded to copy drug in part 1 of the study), all patients were in CHR. On the basis of WBC levels alone, 115 (91.3%) patients were in CHR (median level, 6.35 Of the 11 patients without CHR based on WBC levels alone, nine had levels below 20 22 11 patients were considered to be in CHR because all parameters were normal except for a single WBC elevation, which was attributed to a mild infection or unexplained fi nding. Th ree months after switching to the copy drug, 90 patients (71.4%) remained in CHR (median level, 7.25 2.3 – 256). Of the 36 patients without CHR at that timepoint, 20 patients had levels below 20 20 – 50 months after switching to the copy drug, 84 patients (66.7%) had maintained a CHR (median level, 7.55 3.2 – 196). Th e response did not correlate with patient age or sex (at that timepoint, 23 had levels below 20 levels of 20– 5 0 50 Th e proportion of patients who achieved a CHR increased after switching back to branded treatment for part 2 of the study. After 3 months of branded treatment, 96 patients (76.2%) were in CHR (median level, 6.60 2.4 – 150) (Figure 2). At that timepoint, of the 17 patients who did not achieve a CHR, 12 patients had levels below 20 levels above 50 treatment, 94 patients (74.6%) were in CHR (median level, 6.80 25 patients who did not achieve a CHR, 18 had levels below 20 levels above 50 10 9 /L; range, 2.7 – 36) (Figure 2). 10 9 /L, one had a level of 10 9 /L and one had a level of 36 10 9 /L (Figure 3). Th ese 10 9 /L; range, 10 9 /L, nine had levels of 10 9 /L and seven had levels above 50 10 9 /L. Six 10 9 /L; range,p 0.05). Of the 42 patients who did not achieve a CHR 10 9 /L, 10 had 109 / L and nine patients had levels above 10 9 /L. 10 9 /L; range, 10 9 /L, three had levels of 20 – 50 10 9 /L and two had 109 (Figure 3). After 6 months of branded 10 9 /L; range, 2.3 – 112). At that timepoint, of the 10 9 /L, three had levels of 20 – 50 10 9 /L and four had 10 9 /L.
Disease progression After 3 months of receiving the copy drug, 22 patients (17.5%) experienced disease progression (four progressed to blast crisis [CML-BC] and 18 to accelerated phase [CML-AP]) (Table II). By 6 months, 10 patients who had progressed to CML-AP at 3 months reverted to CML-CP. All four patients who had progressed to BC by 3 months died by the end of the study. Two of these patients continued to receive the copy drug at 400 mg once daily; one died before the 6-month follow-up, and one died by the end of part 1 of the study. Th e other two patients who progressed to CML-BC by 3 months increased the dose of copy drug to 600 mg once daily, but died before the end of part 1 of the study.
Safety and tolerability
During treatment with the copy drug, the most common any-grade adverse events were bone pain (87.3%), muscle cramps (81.7%), fl uid retention (67.5%), and nausea (52.4%) (Table III). Table I. Baseline characteristics. n Median age (range), years 42 (15 – 70) Male, Median WBC count (range), Presenting symptom(s), Fatigue 49 (38.9) Incidental diagnosis 22 (17.5) Bone pain 18 (14.3) Weight loss 14 (11.1) Abdominal discomfort 14 (11.1) Bleeding 11 (8.7) Headache 6 (4.8) Dizziness 5 (4.0) Abdominal swelling 3 (2.4) Malaise 2 (1.6) Dyspnea 1 (0.8) Sweating 1 (0.8) Median duration of branded imatinib treatment before switch to copy drug (range), years 4.0 (0.5 – 7.0) 126n (%) 63 (50.0) 10 9 /L 6.35 (2.7 – 36)n (%) Leuk Lymphoma Downloaded from informahealthcare.com by Tadeusz Robak on 04/28/14 For personal use only.
Eff ects of switching to imatinib copy 3
Discussion
A previous study conducted in Iran showed that the α crystalline form of imatinib had favorable effi cacy in patients with CML-CP [7]. In that study of 30 patients, the rates of CHR and major molecular response (MMR) were 90.0% and 46.7%, respectively. Th ese results were similar to those reported in IRIS, in which the rates of CHR and MMR after 1 year of branded imatinib treatment were 95.3% and 39.0%, respectively [13,14]. In a retrospective analysis of 51 Peruvian patients treated with an imatinib copy drug, the rate of progression to BC was 7.8% after 5 years; 81.8% of patients achieved a MMR, and overall survival was 91.0% [15]. However, several case studies have shown that patients relapsed after switching from branded to imatinib copy drugs and improved when the branded drug was reintroduced [9 – 12].
In the present study, the copy drug did not have the same eff ect on WBC levels as branded imatinib. In part 1, the rate of CHR decreased by approximately 20% when patients switched from branded imatinib to the copy drug (from recovered when patients switched back to branded imatinib in part 2 (from patients with very high WBC levels ( from 1.6% of patients at baseline to more than 12% with the copy drug during part 1 and decreased to less than 6% of patients during part 2. Th us, the switch to the copy drug not only resulted in a substantial decrease in the rate of CHR, but also had a distinct eff ect on increasing the number of patients at the high end of the WBC level spectrum. Progression to AP/BC is associated with worse survival outcomes compared with CML-CP [16]. In the present study, the rate of progression to AP/BC or death was approximately 27% at 6 months. Th is is a much higher rate of progression than that observed previously with branded imatinib [13,17 – 19]. In a prospective analysis of 204 patients treated with branded imatinib at the Hammersmith Hospital in London, England, 11 patients (5.4%) experienced progression or death within the fi rst year of branded imatinib treatment [17]. In the Evaluating Nilotinib Effi cacy and Safety in Clinical Trials – newly diagnosed patients (ENESTnd) trial, approximately 7% of patients on the imatinib arm progressed to AP/BC within 3 years on treatment or after discontinuation of the study [19]. Furthermore, the rate of experiencing bone pain and muscle cramps was much higher in the present study of copy imatinib than in prior studies of branded imatinib [14,19]. In IRIS, the most common anygrade adverse events were fl uid retention (61.7%), nausea (49.5%) and musculoskeletal pain (47.0%). Any-grade bone pain and muscle cramps occurred in 11.3% and 49.2% of patients, respectively [4,13]. Th e most common any-grade adverse events in the present study were bone pain (87.3%), muscle cramps (81.7%) and fl uid retention (67.5%). Branded imatinib and the copy drug are distinct molecular entities. Th is varying adverse event profi le suggests that the two drugs may also have distinct molecular targets. In addition to branded imatinib, two other approved options for the treatment of frontline CML are now available. Th e second-generation tyrosine kinase inhibitors (TKIs) nilotinib and dasatinib have shown superiority to imatinib ~ 90% to ~ 70%). Th is loss of response was only minimally~ 70% to ~ 75%). The proportion of20 10 9 /L) increased Figure 1. Schematic of treatments before and during the study. a All treatment regimens containing imatinib or imatinib copy drug were once daily. b progressed to CML-BC during part 1 of the trial, died before the beginning of part 2. Figure 2. Hematologic responses on study.
During this part of the study, 16 patients (12.7%) escalated the dose of generic copy imatinib to 600 mg once daily. c Four patients, all of whom
Leuk Lymphoma Downloaded from informahealthcare.com by Tadeusz Robak on 04/28/14 For personal use only.
4 A. F. Alwan et al. progression [20,22]. Th e proven superiority of the more potent TKIs nilotinib and dasatinib over imatinib makes the use of less well-characterized imatinib copy drugs even more diffi cult to rationalize in an evidence-based approach to treatment.
A caveat of this study was that there was not a comparator arm of patients who remained on branded imatinib. Nevertheless, the rates of hematologic response and disease progression were markedly worse with copy imatinib in this study than in those previously reported for branded imatinib [13,17,18]. Th ese adverse outcomes were only partially mitigated by switching back to the branded drug, which suggests that the use of non-validated copy agents may cause irreversible damage – a point that is supported by the high rates of disease progression observed in this cohort of patients who switched to the copy drug. Use of the form may be associated with diff erent molecular eff ects that could contribute to the development of mutations conferring clinical disease resistance, including resistance to branded imatinib. Other irreversible changes, such as disruption of tyrosine kinase receptor signaling, that may be occurring with the resistance via the emergence of mutations or through other mechanisms such as activation of BCR – ABL-independent signaling pathways [24,25]. Furthermore, the safety profi le was diff erent from that of branded imatinib, which highlights that the molecular targets and clinical eff ects of this and other copy drugs have not been fully validated or characterized. Although the economic reasons for including generic and copy medicines to treat patients, particularly in the developing world, are well understood, a growing body of literature suggests that these treatments may not have the same benefi t – risk profi le as their more rigorously tested branded counterparts. Furthermore, the availability of more potent and effi cacious second-generation TKIs are challenging the rationale for using copy drugs with unknown benefi t – risk profi les. α crystallineα crystalline form could also contribute to Acknowledgements Financial support for medical editorial assistance was provided by Novartis Pharmaceuticals Corporation. We thank in clinical trials of patients with newly diagnosed CML-CP [18,20]. Both nilotinib and dasatinib are also approved for patients who have failed prior therapy with imatinib: nilotinib for CML-CP and CML-AP and dasatinib for all phases of CML [21,22]. Frontline approval of nilotinib was based on results from ENESTnd, which showed superior rates of MMR, complete cytogenetic response and MR levels to a 4.5-log reduction) and a signifi cant improvement in the time to progression to advanced disease compared with imatinib – benefi ts that have persisted with 5 years of follow-up [23]. Frontline approval of dasatinib was based on superior rates of complete cytogenetic response, MMR and MR trial (dasatinib vs. imatinib study in treatment-naive patients with CP Ph 4.5 (BCR – ABL transcript 0.0032% [International Scale (IS)], corresponding4.5 in patients in the dasatinib arm of the DASISIONCML) and a trend toward improved rates of Figure 3. Waterfall plot of white blood cell levels after switch to imatinib copy drug.
Table II. Outcomes 3 and 6 months after switch to imatinib copy drug.
3 Months 6 Months
Disease state,
CML-CP 104 (82.5) 112 (88.9)
n (%)*
CML-AP 18 (14.3) 10 (7.9)
†
CML-BC 4 (3.2) 0
Died 0 4 (3.2)
‡
Hematologic response,
Maintained CHR 104 (82.5) 84 (66.7)
Lost CHR 22 (17.5) 42 (33.3)
n (%)
*
CML-AP at 3 months and reverted to CML-CP.
Includes 103 patients who had CML-CP at 3 months plus nine patients who had
†
CML-AP at 3 months.
Includes one patient who had CML-CP at 3 months plus nine patients who had
‡
CML, chronic myeloid leukemia; CP, chronic phase; AP, accelerated phase; BC,
blast crisis; CHR, complete hematologic response.
Includes all four patients who had progressed to CML-BC at 3 months.
Table III. Tolerability and safety.
Most common any-grade adverse events occurring in Bone pain Muscle cramps Fluid retention 85 (67.5) Nausea 66 (52.4) Skin rash 44 (34.9) Fever 35 (27.8) Diarrhea 33 (26.2) Vomiting 27 (21.4) Paresthesia 26 (20.6) Weight gain 21 (16.7) Stomatitis 14 (11.1) Alopecia 10 (7.9) Abdominal pain 10 (7.9) 10 patients n (%)* 110 (87.3)† 103 (81.7)
*
Includes bone pain and joint pain.
†
cramps.
Includes musculoskeletal pain and muscle Leuk Lymphoma Downloaded from informahealthcare.com by Tadeusz Robak on 04/28/14 For personal use only. Eff ects of switching to imatinib copy 5 Pamela Tuttle, PhD (Articulate Science, LLC) for medical editorial assistance with the manuscript.
Potential confl ict of interest: by the authors are available with the full text of this article at www.informahealthcare.com/lal.
Disclosure forms provided
References
[1]update on diagnosis, monitoring, and management . Am J Hematol 2012 ; 87 : 1037 – 1045 . Jabbour E , Kantarjian H . Chronic myeloid leukemia:2012
[2] specifi c inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia . N Engl J Med 2001; 344: 1031– 1037. Druker BJ , Talpaz M , Resta DJ , et al . Effi cacy and safety of a
[3] inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome . N Engl J Med 2001; 344: 1038– 1042. Druker BJ , Sawyers CL , Kantarjian H , et al . Activity of a specifi c
[4] Pharmaceuticals Corporation; October 2013. G leevec [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis
[5] study of interferon vs STI571 (IRIS) 8-year follow up: sustained survival and low risk for progression or events in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with imatinib . Blood 2009; 114(Suppl. 1): Abstract 1126. Deininger M , O ’ Brien SG , Guilhot F , et al . International randomized
[6] tolerability of imatinib mesylate in pediatric chronic myeloid leukemia in a large cohort: results from a tertiary care referral center in India . J Clin Oncol 2009 ; 27(15 Suppl.): Abstract 10047 . G hadyalpatil N , B anawali S , K urkure P , e t a l. E ffi cacy and
[7] responses to generic imatinib in patients with chronic myeloid leukemia . Lab Med 2010; 41: 547– 550. Razmkhah F , Razavi M , Zaker F , et al . Hematologic and molecular
[8] report by Mattar: generic imatinib (Imatib, Cipla) in a patient with chronic myeloid leukemia in chronic phase . Int J Hematol 2010 ; 92 : 772 – 773 . Gogtay J , Chahchad S , Jadhav S , et al . Response to the case
[9] copy version of imatinib in a patient with chronic myeloid leukemia in chronic phase: a case report . Case Rep Oncol 2010; 3: 272– 276.
C houff ai Z . H ematologic relapse after 2 years on a non-authorized
[10] maintain response achieved with imatinib in a patient with chronic phase chronic myeloid leukemia: a case report . J Med Case Rep 2009 ; 3 : 1 – 3 . Goubran HA . Failure of a non-authorized copy product to
[11] imatinib results in a worsening of chronic myeloid leukemia disease status: two case reports . Cases J 2009 ; 2 : 9342 . Asfour IA , Elshazly SA . Changing therapy from Glivec to a “ copy ”
[12] hematologic and cytogenetic responses in chronic myeloid leukemia in chronic phase . Int J Hematol 2010 ; 91 : 104 – 106 . Mattar M . Failure of copy Imatib (CIPLA, India) to maintain
[13] interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia . N Engl J Med 2003; 348: 994– 1004. O ’ B rien S G, G uilhot F , L arson R A, e t a l. I matinib compared with
[14] molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia . N Engl J Med 2003 ; 349 : 1423 – 1432 . Hughes TP , Kaeda J , Branford S , et al . Frequency of major
[15] chronic phase-chronic myeloid leukemia treated with imatinib copy drugs in a Peruvian hospital . Blood 2011 ; 118(Suppl. 1) : Abstract 4449 . Torres A , Navarro JR , Untama J , et al . 5 year experience in
[16] chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience . Blood 2012; 119: 1981– 1987. Kantarjian H , O ’ Brien S , Jabbour E , et al . Improved survival in
[17] newly diagnosed patients with chronic myeloid leukemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis . J Clin Oncol 2008 ; 26 : 3358 – 3363 . de Lavallade H , Apperley JF , Khorashad JS , et al . Imatinib for
[18] for newly diagnosed chronic myeloid leukemia . N Engl J Med 2010 ; 362 : 2251 – 2259 . Saglio G , Kim DW , Issaragrisil S , et al . Nilotinib versus imatinib
[19] in patients with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year followup . Leukemia 2012; 26: 2197– 2203. Larson RA , Hochhaus A , Hughes TP , et al . Nilotinib vs imatinib
[20] imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia . N Engl J Med 2010; 362: 2260– 2270. Kantarjian H , Shah NP , Hochhaus A , et al . Dasatinib versus
[21] Pharmaceuticals Corporation; January 2014. Tasigna [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis
[22] Company; June 2013. Sprycel [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb
[23] nilotinib (NIL) vs imatinib (IM) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) and the impact of early molecular response (EMR) and Sokal risk at diagnosis on longterm outcomes . Blood 2013; 122(Suppl. 1): Abstract 92. Saglio G , Hochhaus A , Hughes TP , et al . ENESTnd update:
[24] to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplifi cation. Science 2001; 293: 876– 880. Gorre ME , Mohammed M , Ellwood K , et al . Clinical resistance
[25] through BCR-ABL independence in chronic myelogenous leukemia . Cancer Res 2004; 64: 672– 677. Donato NJ , Wu JY , Stapley J , et al . Imatinib mesylate resistance Leuk Lymphoma Downloaded from informahealthcare.com by Tadeusz Robak on 04/28/14 For personal use only.
© 2014 Informa UK, Ltd.
ISSN: 1042-8194 print / 1029-2403 online
DOI: 10.3109/10428194.2014.904508
Zapraszam do zapoznania się z linkiem dla zainteresowanych
witam poniżej link dla zainteresowanych , omawianyw trakcie spotkania chorych na przewlekłą białaczkę szpikową w Sromowcach Niżnych
www.aloesbydgoszcz.pl
Zjazd Sprawozdawczo -Wyborczy połączony ,ze szkoleniem w dniach5-9 maj 2014 rok Sromowce Nizne